La ESCUELA URBANA MANUEL JOSE CAYZEDO inició su funcionamiento en el año de 1940, en una casa situada en el hoyo de doña Rafaela del barrio Caicedo de la ciudad de Medellín y posteriormente  fue trasladada a una casa más amplia ubicada en el sector de campo Alegre del mismo barrio, en donde se realizaba la actividades educativas  hasta el grado tercero de la Educación Básica Primaria, con atención únicamente para las niñas del sector.

Dada la demanda educativa, se requirió de ampliación de la planta física y fue por ello qué el párroco López Duque, intercedió ante el Arzobispo Manuel José Cayzedo para que le ayudara en la consecución de los terrenos, donde actualmente funciona la escuela, hoy la carrera 30con la calle 50 del barrio Buenos Aires propiedad del municipio de Medellín. El alcalde de ese entonces Eduardo Fernández Botero, cedió dichos terrenos y autorizó la compra de otros espacios aledaños (escritura N° 4263 de Agosto 17 de 1946) para la construcción de la escuela.

En el año  de 1949 por Resolución  N° 21 de Enero 18 se da aprobación oficial a la institución.Inició la dirección de la institución de la escuela la señorita Sofía Barrera Giraldo en el año de 1940 hasta 1946,  y luego tomo el cargo la señora Fanny Baena Hasta 1955, Graciela zapata de R hasta 1959, Edelmira Gómez Rojas hasta 1961, Julia Buitrago hasta 1967, Alicia Agudelo de Toro hasta 1971, Mary Jaramillo hasta 1985. En Marzo 26 del mismo año asumió la dirección la Licencia Dora Luz Gómez Betancur, nuestra actual Rectora.

Por Resolución 062 de Junio 16 de 1976, se adjudica a la institución la medalla honor al Mérito Educativo concejo de Medellín por distinguirse como mejor establecimiento de Básica Primaria de la ciudad.

Posteriormente el Liceo León de Greiff, peregrino hasta entonces, es ubicado en la planta física de la escuela Edgar Poe  Restrepo y ocupa la instalaciones de la escuela Manuel José A partir del año 1985 la actual directora con el apoyo de la comunidad educativa empieza a gestionar ante las entidades pertinentes para recuperar el espacio perdido y dar más cobertura en el sector para el nivel preescolar y de básica primaria.

En 1994 se presentó proyecto de conversión a colegio  y en 1997 se llevó a debate en el concejo Municipal, lastimosamente por otros intereses no se logró la conversión y paso análisis por una comisión accidental del concejo Municipal, coordinada por el doctor Carlos Alberto Zuluaga Días  y el concejal Juan Carlos Vélez.

Por Decreto 2985 de Octubre 23 de 1997 firmando por la doctora Martha Lucia Villegas y el Doctor Álvaro Uribe Vélez Gobernador  de Antioquia en ese entonces, se convierte la escuela en colegio.

Para el año 2015 la sede Leon de Greiff fue entregada la  sede a Secretaría de Educación. Los docentes y alumnos de la sede, los bienes muebles y la biblioteca fueron trasladados a la I. E. Manuel José Cayzedo, previa reorganización y asignación académicas de la administración.

En vista de la disponibilidad del local clausurado, la Secretaría de Educación brinda este espacio en el primer semestre del año 2015 a la Escuela Beato Salomón perteneciente a la I. E. Caracas para sus actividades académicas mientras se realizan reformas locativas en la planta propia de la escuela.

Para el año 2016 se oficializa la entrega de la sede León de Greiff a Secretaría de Educación y acomodan allí una escuela de la I. E. Asamblea Departamental.